En el periodo de 1946 a 1956, la investigación científica de la institución se limitó a los campos de la endocrinología, gastroenterología y hematología. El Libro de procedimientos, reglas e instrucciones para el Hospital de Enfermedades de la Nutrición, deja de manifiesto que desde su primera etapa, el Instituto consideró la investigación científica como una de sus actividades sustantivas, por lo que, en mayo de 1947 se creó el instructivo para la elaboración de trabajos científicos, los cuales se publicarían más tarde en la revista científica del denominado establecimiento. Asimismo, en ese año se formalizan los formatos del proyecto de investigación y del dictamen del Comité de Investigación.
En 1949, la Revista de Investigación Clínica se establece como el órgano oficial para que las “investigaciones y observaciones sean conocidas por otras instituciones y establecimientos científicos y por el público médico en general”.
En poco tiempo las actividades en investigación repercutieron en forma ostensible en el progreso de la medicina mexicana. En el campo de la endocrinología se creó el primer laboratorio de hormonas del país, que más adelante permitiría sentar las bases para el desarrollo de modernos laboratorios de análisis hormonales, que actualmente existen en numerosas instituciones médicas del país. En hematología se asoció, por primera vez en nuestro medio, el estudio clínico y de laboratorio especializado. Se realizaron grandes contribuciones en gastroenterología, se creó el laboratorio de Radioisótopos, se establecieron las características principales de las anemias nutricionales y, en 1956, se publicó el primer trabajo de investigación en México sobre Medicina Nuclear.
Entre 1957 y 1964, se puede identificar una segunda etapa en la vida científica del Instituto. Se crea la división de Nutrición, el departamento de Bioquímica, las clínicas de Diabetes y Tiroides, la unidad Metabólica y el laboratorio de Agua y Electrolitos.
En 1958, se expide el primer reglamento para la investigación.
En el periodo comprendido entre 1965 y 1975 el laboratorio de Agua y Electrolitos se fusionó con la unidad Metabólica para crear el departamento de Fisiología Clínica, que en la actualidad corresponde a Nefrología y Metabolismo Mineral. El laboratorio de Radioisótopos se transformó en Medicina Nuclear y las clínicas de tiroides y diabetes en Endocrinología. Se crearon los departamentos de Genética, Microbiología y Parasitología, actualmente Infectología, Inmunología y Reumatología, así como Cirugía Experimental, Trasplantes, Biología de la Reproducción y una sección de Patología Experimental.
A partir de 1975, el número de investigaciones que se desarrollan en el Instituto con apoyo externos crece de manera importante, por lo que en 1979 inicia funciones la unidad de Control Administrativo de la división de Investigación como apoyo indispensable para el registro y control de dichos recursos.
En 1982, se desarrollan novedosas investigaciones sobre Lupus Eritematoso y Artritis Reumatoide, y el Bioterio instala una granja de animales para su estudio.
En 1987, se designa al Instituto como Centro de Referencia para la Atención e Investigación sobre el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida.
En 1992, se inauguran las instalaciones de un moderno bioterio.
En 1993, el Instituto es reconocido como la cuarta institución nacional de captación de fondos Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) para la investigación y por tener el mayor número de alumnos a nivel doctorado.
En los años 2003, 2004, 2005 y 2006, investigadores del Instituto ganan el Premio al mejor artículo científico original. Como resultado de los proyectos de investigación del Dr. Guillermo Ruíz-Palacios, en el periodo 2004-2007 se desarrolla bajo el método clásico la vacuna para rotavirus (virus vivos atenuados).
En 2008 la revista de Investigación Clínica, se convierte en la publicación oficial de los Institutos Nacionales de salud.
En 2009, se realiza el Taller de Planeación Estratégica 2009 en materia de investigación, con la participación de 39 investigadores pertenecientes al Sistema Nacional de Investigadores, así como mandos medios y superiores del Instituto, que da como resultado el programa de investigación 2020. Para dar seguimiento a esta propuesta, se incorporan los temas pendientes al programa de trabajo del director General 2012-2017.
En 2013, inicia el proyecto de la Red de Apoyo a la Investigación, organizado como consorcio, una figura novedosa que favorece la interacción de los sectores público, social y privado en materia de investigación.
En 2014, el Dr. Rubén Lisker Yourkowitzky es designado Investigador Emérito y el Dr. Gerardo Gamba Ayala como director de Investigación. El Instituto, apoyado por el Patronato, establece el Programa de Estancias en Investigación.
En 2015, inicia un proceso de revisión y análisis de la estructura funcional de la dirección de Investigación, ya que las atribuciones y modelos de organización fueron superados. Este proceso busca fortalecer los mecanismos de estudio de la nueva realidad epidemiológica del país e incorporar los novedosos modelos de investigación colaborativa con los sectores público, social y privado, que contemplan las reformas a la Ley de Ciencia y Tecnología, así como asumir de manera programada las funciones de integración y manejo de la información de investigación a cargo de la dirección de Planeación y Mejora de la Calidad. Esta gradualidad busca evitar vacíos administrativos.
La Revista de Investigación Clínica se transforma en la revista Clinical and Translational Investigation. También se adscribieron a la subdirección de Investigación Clínica, las unidades de Epidemiología Clínica, Biología Molecular y Medicina Genómica, Bioquímica Dr. Guillermo Soberón Acevedo e Investigación en Obesidad.
El Consejo Técnico de Administración y Programación autorizó el cambio de denominación y funciones del departamento de Biocustodia en Laboratorios de Bioseguridad al de departamento Normativo y de Gestión en Investigación, con el objeto de apoyar la integración de medidas para autorregular las actividades sustantivas de la investigación con el cumplimiento de las disposiciones legales aplicables y para asesorar a las diversas áreas de la Dirección en la atención de solicitudes de información, seguimiento de acuerdos de la Junta de Gobierno, en materia de gestión administrativa de la investigación y de las observaciones de las instancias revisoras, designando como titular a la Lic. Rosa María Yáñez Clavel.
El Instituto Mexicano de la Propiedad Industrial imparte el curso de capacitación para los Centros de Patentamiento a investigadoras en ciencias médicas y mandos medios y superiores de la dirección de Investigación y se crea la unidad de Propiedad Industrial, designando como titular al Dr. Jorge Alcocer Varela.
En 2016, con el propósito de adecuar su denominación a las Reglas de Propiedad Intelectual y a las Políticas de Transferencia de Tecnología aprobadas por la Junta del Gobierno del Instituto, se cambia su denominación a unidad de Propiedad Intelectual, y en 2017 se incorpora el recurso humano que desarrollará el modelo de aplicación de las Políticas de Transferencia de Tecnología. La Dra. Lorena Leonor Rojas Vega es la titular actual de esta unidad.
En febrero de 2017, se crea la unidad de Investigación de Enfermedades Metabólicas, con el objetivo de coadyuvar al desarrollo de investigación original y de vanguardia sobre la patogénesis, prevención y tratamiento de las enfermedades metabólicas, designando como coordinador al Dr. Carlos A. Aguilar Salinas. De julio de 2022 a mayo del 2023, el Dr. Carlos A. Hinojosa Becerril fungió como encargado de despacho de la Dirección. El director actual es el Dr. Carlos A. Aguilar Salinas.
Entre 1968 y 2018, catorce investigadores del Instituto han recibido el Premio Nacional de Ciencias y Artes: Salvador Zubirán Anchondo, 1968; Luis Sánchez Medal, 1972; Ruy Pérez Tamayo, 1974; Guillermo Soberón Acevedo, 1980; Bernardo Sepúlveda Gutiérrez, 1992; Marcos Rojking Matluk, 1985; Donato Alarcón Segovia, 1989; Rubén Lisker Yorkowitzky, 2003; Juan Ramón de la Fuente, 2006; Guillermo Ruiz-Palacios y Santos, 2007; Gerardo Gamba Ayala, 2010; Jorge Carlos Alcocer Varela, 2015; David Kershenobich Stalinkowitz, 2016, y Carlos Aguilar Salinas, 2018.
La Dirección ha funcionado en el Instituto bajo la responsabilidad en orden cronológico de: Guillermo Soberón Acevedo, Luis Sánchez Medal, Carlos Gual Castro, Gregorio Pérez Palacios, Rubén Lisker Yourkowitzky, Gerardo Gamba Ayala, Carlos A Hinojosa y Carlos A. Aguilar Salinas, director actual.